تنوع ژنتیکی اثر داروهای ضد دیابت را تحت تاثیر قرار می دهد
3ژوئیه 2015- محققان برای اولین بار نشان دادند که اثر داروهای ضد دیابت به بخش کوچکی در DNAکه در افراد مختلف بطور طبیعی متفاوت است، بستگی دارد، این نتایج نیاز به طراحی برخی از درمانها را برای هر بیمار بطور اختصاصی پررنگ تر کرده است.
این مطالعه نشان داد که تغییرات کوچک درتوالی DNA- چیزی به کوچکی تغییر در یک حرف - می تواند تاثیر زیادی بر روی سوئیچ هایی که ژن ها را کنترل می کنند، داشته باشد. این تغییر کوچک تعیین کننده ی چگونگی پاسخ سلول ها و پروتئین ها به داروها است.
تغییر در توالی هایDNA لازم نیست که در همان محل ژنهای کد کننده باشد، این تغییرات حتی می تواند در به اصطلاح "ماده تاریک" و یا بخشی از ژنوم که ناحیه ی غیر کدکننده است، اتفاق افتد.
نویسنده ارشد این تحقیق دکتر میچل لازار، استاد پزشکی و ژنتیک در دانشکده پزشکی پرلمن در دانشگاه پنسیلوانیا در فیلادلفیا کارهای تحقیقاتی انجام شده که به این یافته ها منجر شده است را در مجله یCell توصیف کرد.
هدف محققان، استفاده از این کشفیات برای توسعه ی روش های فردی برای درمان دیابت و سایر اختلالات متابولیک است.
کار پروفسور لازار و همکارانش بر روی گیرنده های هسته ای PPAR- گاما متمرکز شده بود. این مولکول سلول چربی، هدف دسته ای از داروهای دیابت نوع 2 به نامthiazolidinediones (TZDs) می باشد.
تیازولیدین دیونها تنها داروهای دیابت هستند که سلول های چربی را هدف قرار داده و پاسخ خود بیمار به انسولین را افزایش می دهند.اما به تازگی استفاده از آنها بدلیل عوارض جانبی مانند از دست دادن استخوان و ادم کاهش یافته است، همچنین گزارشاتی در مورد افزایش خطر سرطان مثانه و حمله قلبی با مصرف این داروها مطرح شده است.
در حدود 20٪ از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 موفق به بهبود کنترل بیماری خود با استفاده از داروهای تیازولیدین دیونها نمی شوند.
PPARگاما ژنهای خاصی را در سلول چربی فعال می کند که نتیجه ی آن ذخیره ی چربی و تغییر در مقدار هورمون ها است.این کار با اتصال به سوئیچ هایی بر روی DNAانجام می شود که بر روی این ژن ها تاثیر می گذارد.
محققان در این مطالعه نشان دادند که تفاوت های ژنتیکی طبیعی درسوئیچهایDNA می تواند - این تغییرات طبیعی اغلب در "ماده تاریک" ژنوم که حاوی کدی برای ساخت پروتئینها نیست، مشاهده می شود - اثربخشی PPAR- گاما وTZDs را به عنوان فعال کننده ی این سوئیچ ها تحت تاثیر قرار دهد.
محققان چندین آزمایش برای راستی آزمایی این یافته ها انجام دادند - در ابتدا در موش و سپس در بافت چربی بیماران چاق که تحت جراحی چاقی قرار گرفته بودند-آنها همچنین برای تکمیل و تایید برخی از یافته به مطالعات ((Genome-Wide Association or GWASرجوع کردند.
محققان همچنین دریافتند تغییرات مختلف در توالیDNA در سوئیچ های- PPARگاما با مناطق مختلف مرتبط با خطر ابتلا به بیمارها در ارتباط است، برای مثال، یکی از این تغییرات با چربیهای خون که شامل "کلسترول خوب" یا HDLو تری گلیسیریدها می باشد، در ارتباط است.یکی دیگر با دیابت نوع 2، در حالیکه سایر تغییرات با فشار خون بالا و نسبت دور کمر به باسن (معیاری برای تعیین شکل بدن در چاقی) مرتبط است.همه ی این نواحی خطر تشکیل یک مجموعه ی شناخته شده به عنوان "سندرم متابولیک" را می دهد.
محققان می گویند: این مطالعه پیامدهایی فراتر از PPAR-گاما وTZDs دارد، پروفسور لازار اشاره می کند که 20 درصد از تمام نسخه ها مربوط به داروهایی است که هدفشان پروتئینهای گیرنده ی هسته ای مرتبط با PPAR–گاما می باشد مانند هورمون تیروئید و استروئیدها.
واقعیت این است که ساختار ژنتیکی یک فرد تعیین کننده ی چگونگی پاسخ او به داروهای مختلف است این موضوع زمینه ی جدیدی به نام ""Personalized pharmacogenomics یا فارماکوژنومیک فردی را بوجود آورده است. پروفسور لازار توضیح می دهد که چگونه این یافته ها درک این زمینه ی جدید در داروسازی را افزایش داده است: مطالعه ما اثباتی است برای مفهومی که به طور طبیعی برای ایجاد تنوع ژنتیکی تنظیمی رخ می دهد و می تواند فعال شدن ژنهایی با واسطه ی گیرنده ی هسته ای را و به طور کلی تر، پاسخ به داروها را در حیوانات زنده تحت تاثیر قرار دهد.
این نتایج برای TZDsکه دارای اثرات ضد دیابتی قدرتمندی است و در عین حال کاربرد بالینی آن به علت عدم پاسخ در برخی افراد و عوارض جانبی، محدود شده است دارای اهمیت ویژه ای است.
محققان می گویند: روشهایی مانند این روش که آنها در مطالعه خود استفاده کرده اند، یک روز به عنوان بخشی از طب دقیق برای پیش بینی پاسخ بیماران به داروهای مختلف مانندTZDs استفاده خواهد شد.
منبع: